Harry Sinclair Lewis föddes den 7 februari 1885 i Sauk Center, Minnesota, den yngsta av tre pojkar. Sauk Center, en bukolisk präristad på 2 800, var hem för främst skandinaviska familjer, och Lewis sa att han "deltog i den vanliga offentliga skolan, tillsammans med många Madsens, Olesons, Nelsons, Hedins, Larsons," av vilka många skulle bli modellerna för karaktärer i hans romaner.
Lewis anmälde sig vid Yale Univesity 1903 och blev snart engagerad i det litterära livet på campus, skrev för den litterära granskningen och universitets tidningen, samt arbetade som en deltidsreporter Associated Press och lokal tidningen. Han tog examen inte förrän 1908, efter att ha tagit lite ledig tid att bo i Upton Sinclairs samarbetande Helicon Home Colony i New Jersey och reste till Panama.
Under några år efter Yale drev han från kust till kust och från jobb till jobb, arbetade som reporter och redaktör samtidigt som han arbetade med noveller. År 1914 såg han hela tiden sin korta fiktion i populära tidskrifter som Saturday Evening Post, och började arbeta med romaner.
Mellan 1914 och 1919 publicerade han fem romaner: Vår Mr. Wrenn, The Hawk Trail, The Job, The Oskyldiga, och Gratis luft. ”Alla döda innan bläcket var torrt,” sade han senare.
Med sin sjätte roman, Huvudgata (1920) fann Lewis äntligen kommersiell och kritisk framgång. Genom att återskapa Sauk-centret i sin ungdom som Gopher Prairie, var hans searing-satire om den smala sinnen i småstadslivet en hit med läsarna, och sålde 180 000 exemplar under det första året.
Lewis glädde sig åt kontroversen kring boken. ”En av de mest värdefulla amerikanska myterna hade varit att alla amerikanska byar var märkligt ädla och lyckliga, och här attackerade en amerikan den myten,” skrev han 1930. ”Skandalöst.”
Huvudgata ursprungligen valdes till Pulitzer-priset i fiktion 1921, men styrelsens styrelse åsidosatte domarna eftersom romanen inte ”presenterade den hälsosamma atmosfären i det amerikanska livet” som dikterats av reglerna. Lewis förlåt inte det lilla, och när han tilldelades Pulitzer 1926 för Arrowsmith, han avböjde det.
Lewis följde upp Huvudgata med romaner som Babbitt (1922), Arrowsmith (1925), Mantrap (1926), Elmer Gantry (1927), Mannen som visste Coolidge (1928) och Dodsworth (1929). 1930 blev han den första amerikanen som tilldelade Nobelpriset i litteratur "för sin kraftfulla och grafiska beskrivningskonst och hans förmåga att skapa, med vits och humor, nya typer av karaktärer."
I sitt självbiografiska uttalande till Nobelkommittén konstaterade Lewis att han hade rest världen, men "min verkliga resande [sic] har sittat i Pullman och rökt bilar, i en by i Minnesota, på en Vermont-gård, på ett hotell i Kansas City eller Savannah, lyssnar på den normala dagliga dronen av vad som för mig är de mest fascinerande och exotiska människorna i världen - USA: s medborgare, med sin vänlighet mot främlingar och deras grova ret, deras passion för materiella framsteg och deras blyga idealism , deras intresse för hela världen och deras skrymmande provinsialism - de komplicerade komplexiteter som en amerikansk romanförfattare är privilegierad att framställa. ”
Lewis gifte sig två gånger, först till Vogue redaktör Grace Hegger (från 1914-1925) och sedan till journalisten Dorothy Thompson (från 1928 till 1942). Varje äktenskap resulterade i en son, Wells (född 1917) och Michael (född 1930). Wells Lewis dödades i strid i oktober 1944, på höjden av andra världskriget.
Som författare var Lewis extremt produktiv och bestod av 23 romaner mellan 1914 och hans död 1951. Han författade också över 70 noveller, en handfull pjäser och åtminstone ett manus. Tjugo av hans romaner anpassades till filmer.
I slutet av 1930-talet eroderade år av alkoholism och depression både kvaliteten på hans arbete och hans personliga relationer. Hans äktenskap med Dorothy Thompson misslyckades delvis eftersom han kände att hennes yrkesmässiga framgång fick honom att se liten ut i jämförelse, och han blev allt mer avundsjuk över att andra författare blev litterära legender medan hans arbete föll i relativ otydlighet.
Hans hjärta försvagades av kraftigt drickande, Lewis dog i Rom den 10 januari 1951. Hans kremerade rester återlämnades till Sauk Center, där han begravdes på familjens tomt.
Under dagarna efter hans död skrev Dorothy Thompson en nationellt syndikerad eulogi för sin tidigare make. "Han skadade mycket många människor", konstaterade hon. ”För det fanns stora ont i sig själv, som han ibland tog på andra. Ändå, under de 24 timmarna sedan hans död, har jag sett några av dem som han skadade mest löst i tårar. Något har försvunnit - något förlorat, ribald, bra och högt. Landskapet är dummare. ”