USA gick i krig med Mexiko 1846. Kriget varade i två år. I slutet av kriget skulle Mexiko förlora nästan hälften av sitt territorium till USA, inklusive länder från Texas till Kalifornien. Kriget var en viktig händelse i amerikansk historia eftersom det uppfyllde sitt "uppenbara öde" och omfattade land från Atlanten till Stilla havet.
På 1840-talet slogs Amerika med idén om uppenbart öde: tron att landet borde sträcka sig från Atlanten till Stilla havet. Två områden stod i USA: s sätt att uppnå detta: Oregon-territoriet som ockuperades av både Storbritannien och USA och västra och sydvästra länder som ägs av Mexiko. Presidentkandidaten James K. Polk omfamnade helt uppenbart öde, till och med körde på kampanjens slagord "54'40" eller Kamp ", med hänvisning till den nordliga latitudlinjen till vilken han trodde att den amerikanska delen av Oregon-territoriet borde sträcka sig. Oregonfrågan avgjordes med Amerika, Storbritannien enades om att sätta gränsen vid den 49: e parallellen, en linje som fortfarande står idag som gränsen mellan USA och Kanada.
Men de mexikanska länderna var betydligt svårare att uppnå. År 1845 hade USA medgett Texas som slavstat efter att det hade uppnått oberoende från Mexiko 1836. Medan texanerna trodde att deras södra gräns skulle vara vid floden Rio Grande, hävdade Mexiko att den skulle vara vid floden Nueces, längre norr.
Tidigt 1846 skickade president Polk general Zachary Taylor och amerikanska trupper för att skydda det omtvistade området mellan de två floderna. Den 25 april 1846 korsade en mexikansk kavallerienhet på 2000 män Rio Grande och bakhållet en amerikansk enhet på 70 män under ledning av kapten Seth Thornton. Sexton män dödades och fem skadades. Femtio män fångades. Polk tog detta tillfälle att be kongressen att förklara krig mot Mexiko. Som han sade,
"Men nu, efter upprepade hot, har Mexiko passerat USA: s gräns, har invaderat vårt territorium och tappat amerikanskt blod på amerikansk jord. Hon har förklarat att fientligheter har börjat och att de två nationerna nu är i krig."
Två dagar senare, den 13 maj 1846, förklarade kongressen krig. Många ifrågasatte emellertid nödvändigheten av kriget, särskilt nordare som fruktade en ökning av slavstaternas makt. Abraham Lincoln, då representant från Illinois, blev en sångkritiker av kriget och hävdade att det var onödigt och orättvist.
I maj 1846 försvarade general Taylor Rio Grande och ledde sedan sina trupper därifrån till Monterrey, Mexiko. Han kunde fånga denna nyckelstad i september 1846. Han fick då besked om att hålla sin position med endast 5 000 man medan general Winfield Scott skulle leda en attack mot Mexico City. Mexikanska general Santa Anna utnyttjade detta och den 23 februari 1847, nära Buena Vista Ranch, mötte Taylor i strid med cirka 20 000 trupper. Efter två hårda dagar av striderna drog sig Santa Anna trupper tillbaka.
Den 9 mars 1847 landade general Winfield Scott i Veracruz, Mexiko, vilket ledde trupper att invadera södra Mexiko. I september 1847 föll Mexico City till Scott och hans trupper.
Under tiden, från och med augusti 1846, beordrades general Stephen Kearnys trupper att ockupera New Mexico. Han kunde ta territoriet utan kamp. Efter hans seger delades hans trupper i två så att vissa gick till ockupera Kalifornien medan andra åkte till Mexiko. Under tiden gjorde amerikaner som bodde i Kalifornien revolt i det som kallades Bear Flag Revolt. De krävde oberoende från Mexiko och kallade sig Kalifornien.
Mexikanska kriget avslutades officiellt den 2 februari 1848, när Amerika och Mexiko gick med på fördraget om Guadalupe Hidalgo. Med detta fördrag erkände Mexiko Texas som oberoende och Rio Grande som dess södra gräns. Genom den mexikanska sessionen krävde Amerika dessutom mark som inkluderade delar av dagens Arizona, Kalifornien, New Mexico, Texas, Colorado, Nevada och Utah.
Amerikas uppenbara öde skulle vara fullständig när den 1853 slutförde Gadsden-inköpet för 10 miljoner dollar, ett område som inkluderar delar av New Mexico och Arizona. De planerade att använda detta område för att slutföra den transkontinentala järnvägen.