Segern i det franska och det indiska kriget hade öppnat nya områden i Nordamerika för brittiska nybyggare. De tidigare invånarna, Frankrike, hade inte bosatt sig i den utsträckning som briterna nu försökte och hade inte påverkat de indiska befolkningarna i någon större utsträckning. Emellertid översvämmade kolonisterna nu in i de nyligen erövrade områdena. Indiska representanter gjorde det klart för briterna att de inte var nöjda med antalet och spridningen av nybyggare, liksom det ökande antalet brittiska befästningar i området. Denna sista punkt var särskilt uppvärmd eftersom brittiska förhandlare hade lovat att den militära närvaron bara skulle besegra Frankrike, men de hade hållit på oavsett. Många indier var också upprörda över att briterna tydligen bryter mot fredsavtal som gjordes under det franska och indiska kriget, till exempel de som lovade att vissa områden endast skulle hållas för indisk jakt.
Denna indiska förbittring orsakade uppror. Den första av dessa var Cherokee-kriget, orsakat av koloniala kränkningar på indiska mark, attacker på indier av nybyggare, indiska hämndattacker och handlingarna från en fördomad kolonial ledare som försökte utpressa Cherokee genom att ta gisslan. Det krossades blodigt av briterna. Amherst, befälhavaren för den brittiska armén i Amerika, genomförde stränga åtgärder för handel och gåva. Sådan handel var avgörande för indierna, men åtgärderna resulterade i en nedgång i handeln och ökade den indiska ilska kraftigt. Det indiska upproret var också ett politiskt inslag, eftersom profeter började predika en klyftan från europeiskt samarbete och varor och återvända till gamla sätt och praxis, som det sätt på vilket indianerna kunde avsluta en nedåtgående spiral av hungersnöd och sjukdom. Detta sprider sig över indiska grupper, och chefer som var gynnsamma för européer tappade makten. Andra ville ha franskarna tillbaka som en räknare för Storbritannien.
Nybyggare och indier hade blivit involverade i trefald, men en chef, Pontiac of the Ottowa, agerade på eget initiativ för att attackera Fort Detroit. Eftersom detta var avgörande för briterna sågs Pontiac ta en mycket större roll än han faktiskt gjorde, och hela det bredare upproret fick sitt namn efter honom. Krigare från ett antal grupper strömmade till belägringen, och medlemmar av många andra - inklusive Senecas, Ottawas, Hurons, Delawares och Miamis - allierades i ett krig mot briterna för att beslagta fort och andra centra. Denna ansträngning var bara löst organiserad, speciellt i början, och ledde inte till att gruppernas fulla offensiva kapacitet drabbades.
Indianerna lyckades ta grepp om brittiska nav och många fort föll längs den nya brittiska gränsen, även om tre nyckel kvar i brittiska händer. I slutet av juli hade allt väster om Detroit fallit. I Detroit såg Battle of Bloody Run en brittisk befriingsstyrka utplånad, men en annan styrka som reste för att befria Fort Pitt vann slaget vid Bushy Run, och senare tvingades belägrare att lämna. Belägringen av Detroit övergavs sedan vintern närmade sig och uppdelningar mellan indiska grupper växte, även om de var på randen av framgång.
När en indisk delegation bad Fort Pitts försvarare att kapitulera vägrade den brittiska befälhavaren och skickade dem bort. Medan han gjorde det gav han dem gåvor, som inkluderade mat, alkohol och två filtar och en näsduk som hade kommit från människor som led av smittkoppor. Avsikten var att den skulle sprida sig bland indierna - som det hade gjort naturligt under åren innan - och krama belägringen. Även om han inte visste om detta, rådde chefen för de brittiska styrkorna i Nordamerika (Amherst) sina underordnade att hantera upproret med alla tillgängliga medel, och det inkluderade att smittade smittkoppinfekterade filtar till indierna, liksom avrättande indiska fångar. Detta var en ny politik, utan föregång bland européer i Amerika, en orsakad av desperation och enligt historiker Fred Anderson, "folkmordsfantasier".
Storbritannien svarade inledningsvis genom att försöka krossa upproret och tvinga brittiskt styre på det ifrågasatta territoriet, även när det såg ut som fred kan uppnås på andra sätt. Efter utvecklingen i regeringen utfärdade Storbritannien den kungliga förklaringen från 1763. Det skapade tre nya kolonier i det nyligen erövrade landet men lämnade resten av "inre" till indierna: inga kolonister kunde bosätta sig där och bara regeringen kunde förhandla om landköp . Många av detaljerna lämnades vaga, till exempel hur katolska invånare i fd Nya Frankrike skulle behandlas enligt brittisk lag som hindrade dem från röster och kontor. Detta skapade ytterligare spänningar med kolonisterna, av vilka många hade hoppats kunna expandera till detta land, och några av dem var redan där. De var också olyckliga över att Ohio River Valley, utlösaren för det franska indiska kriget, överlämnades till kanadensisk administration.
Den brittiska proklamationen gjorde det möjligt för landet att förhandla med de upproriska grupperna, även om dessa visade sig röriga tack vare brittiska misslyckanden och missförstånd, varav en tillfälligt gav tillbaka makten till Pontiac, som hade fallit från nåd. Så småningom avtalades avtal som omvänt många av de brittiska politiska besluten som fattades efter kriget, vilket tillät alkohol att säljas till indierna och obegränsad vapenförsäljning. Indianerna drog slutsatsen efter kriget att de kunde tjäna eftergifter från briterna genom våld. Britterna försökte dra sig tillbaka från gränsen, men koloniala squatters fortsatte att strömma in och våldsamma kollisioner fortsatte, även efter att delningslinjen flyttades. Pontiac, efter att ha tappat all prestige, mördades senare i en okopplad incident. Ingen försökte hämna sin död.