Slaget vid Zacatecas var en av de viktigaste åtagandena i den mexikanska revolutionen. Efter att han hade tagit bort Francisco Madero från makten och beordrat avrättningen hade general Victoriano Huerta tagit tag i ordförandeskapet. Hans grepp om makten var dock svag eftersom resten av de stora spelarna - Pancho Villa, Emiliano Zapata, Alvaro Obregón och Venustiano Carranza - var allierade mot honom. Huerta befälde dock den relativt vältränade och utrustade federala armén, och om han kunde isolera sina fiender kunde han krossa dem en efter en. I juni 1914 skickade han en massiv styrka för att hålla staden Zacatecas från det obevekliga framsteget av Pancho Villa och hans legendariska Division of the North, som förmodligen var den mest formidabla armén av dem som uppstod mot honom. Villas avgörande seger på Zacatecas förstörde den federala armén och markerade början på slutet för Huerta.
President Huerta kämpade rebeller på flera fronter, varav den mest allvarliga var norr, där Pancho Villa's Division of the North dirigerade federala styrkor vart de hittade dem. Huerta beordrade general Luís Medina Barrón, en av hans bättre taktiker, att förstärka de federala styrkorna i den strategiskt belägna staden Zacatecas. Den gamla gruvstaden var hem för en järnvägsförening som, om den fångades, kunde låta rebellerna använda järnvägen för att föra sina styrkor till Mexico City.
Samtidigt grävde rebellerna varandra. Venustiano Carranza, självutnämnd första revolutionens chef, var upprörd över Villa framgång och popularitet. När vägen till Zacatecas var öppen beställde Carranza Villa istället till Coahuila, som han snabbt dämpade. Samtidigt skickade Carranza general Panfilo Natera för att ta Zacatecas. Natera misslyckades olyckligt och Carranza fångades i ett bindemedel. Den enda styrkan som kunde ta Zacatecas var Villa's berömda Division of the North, men Carranza var motvillig att ge Villa ytterligare en seger samt kontroll över rutten till Mexico City. Carranza stannade, och så småningom bestämde Villa sig för att ta staden ändå: han var trött på att ta order från Carranza i alla fall.
Den federala armén grävdes in i Zacatecas. Uppskattningarna av storleken på den federala styrkan sträcker sig från 7 000 till 15 000, men de flesta placerar den på cirka 12 000. Det finns två kullar med utsikt över Zacatecas: El Bufo och El Grillo och Medina Barrón hade placerat många av sina bästa män på dem. Den vissna elden från dessa två kullar hade dömt Nateras attack, och Medina Barrón var säker på att samma strategi skulle fungera mot Villa. Det fanns också en försvarslinje mellan de två kullarna. De federala styrkorna som väntade på Villa var veteraner från tidigare kampanjer liksom några nordliga lojala mot Pascual Orozco, som hade kämpat tillsammans med Villa mot styrkorna från Porfirio Díaz under revolutionens tidiga dagar. Mindre kullar, inklusive Loreto och el Sierpe, förstärktes också.
Villa flyttade Division of the North, som hade mer än 20 000 soldater, upp till utkanten av Zacatecas. Villa hade Felipe Angeles, hans bästa general och en av de överlägsna taktikerna i mexikansk historia, med sig i striden. De konfererade och beslutade att inrätta Villas artilleri för att skala kullarna som ett förspel till attacken. Division of the North hade förvärvat formidabla artillerier från återförsäljare i USA. För denna strid, beslutade Villa, skulle han lämna sitt berömda kavalleri i reserv.
Efter två dagar av skirmishing började Villas artillerimän att bombardera El Bufo Sierpe, Loreto och El Grillo kullar den 23 juni 1914 klockan 10.00. Villa och Angeles skickade elit infanteri för att fånga La Bufa och El Grillo. På El Grillo slog artilleriet kullen så illa att försvararna inte kunde se de närmande chockkrafterna, och det föll omkring kl. La Bufa föll inte så lätt: det faktum att general Medina Barrón själv ledde soldaterna dit försvårade utan tvekan deras motstånd. Fortfarande, när El Grillo hade fallit, sjönk de federala truppernas moral. De trodde att deras position i Zacatecas skulle vara otillgänglig och deras lätta seger mot Natera hade förstärkt detta intryck.
Sent på eftermiddagen föll också La Bufa och Medina Barrón drog tillbaka sina överlevande trupper in i staden. När La Bufa togs, knäckte de federala styrkorna. Genom att veta att Villa definitivt skulle avrätta alla officerare, och förmodligen de flesta män också, panikerade panik. Offiserar slet av sig sina uniformer även när de försökte bekämpa Villa infanteri, som hade kommit in i staden. Kampen på gatorna var hård och brutal, och den blåsande värmen gjorde det värre. En federal kolonel detonerade arsenal, dödade sig själv tillsammans med dussintals rebelsoldater och förstörde ett stadsblock. Detta förargade Villista styrkor på de två kullarna, som började regna skjutvapen ner i staden. När federala styrkor började fly Zacatecas släppte Villa ut sin kavalleri, som slaktade dem när de sprang.
Medina Barrón beordrade en fullständig reträtt till grannstaden Guadalupe, som var på väg till Aguascalientes. Villa och Angeles hade dock förväntat sig detta och federalerna blev chockade över att hitta vägen blockerad av 7000 nya Villista-trupper. Där började massakern på allvar när rebell trupperna decimerade de olyckliga Federales. De överlevande rapporterade kullar som strömmade med blod och högar med lik längs vägen.
Överlevande federala styrkor avrundades. Tjänstemän avrättades i korthet och de anställda män fick val: gå med i Villa eller dö. Staden plyndrades och endast General Angeles ankomst runt nattetid slutade utbrottet. Det federala organet är svårt att fastställa: officiellt var det 6 000 men är definitivt mycket högre. Av de 12 000 trupperna i Zacatecas före attacken sträckte sig bara omkring 300 in i Aguascalientes. Bland dem var general Luís Medina Barrón, som fortsatte att slåss mot Carranza även efter Huerta-fallet, tillsammans med Félix Díaz. Han fortsatte att tjäna som diplomat efter kriget och dog 1937, en av de få revolutionära krigsgeneralerna som levde i ålderdom.
Den stora volymen av döda kroppar i och runt Zacatecas var för mycket för normal gravhuggning: de staplades upp och brändes, men inte innan tyfus hade brutit ut och dödat många av de kämpade sårade.
Det krossande nederlaget vid Zacatecas var ett dödsfall för Huerta. Som ett ord om den fullständiga förintelsen av en av de största federala arméerna i fältet spriddes, vanliga soldater övergav och officerare började byta sida, i hopp om att hålla sig vid liv. Den tidigare ofarliga Huerta skickade representanter till ett möte i Niagara Falls, New York, i hopp om att förhandla om ett fördrag som skulle göra det möjligt för honom att rädda ett ansikte. Men vid mötet, som sponsrades av Chile, Argentina och Brasilien, blev det snart uppenbart att Huerta fiender inte hade någon avsikt att släppa honom. Huerta avgick den 15 juli och gick i exil i Spanien kort därefter.
Slaget vid Zacatecas är också viktigt eftersom det markerar Carranzas och Villa officiella paus. Deras oenighet före slaget bekräftade vad många alltid hade misstänkt: Mexiko var inte tillräckligt stor för dem två. Direkta fientligheter skulle behöva vänta tills Huerta var borta, men efter Zacatecas var det uppenbart att ett show i Carranza-Villa var oundvikligt.