Från 1846 till 1848 gick USA och Mexiko i krig. Det fanns flera skäl till varför de gjorde det, men de viktigaste var USA: s annektering av Texas och amerikanernas önskan om Kalifornien och andra mexikanska territorier. Amerikanerna tog offensiven och invaderade Mexiko på tre fronter: från norr genom Texas, från öster genom hamnen i Veracruz och in i väst (dagens Kalifornien och New Mexico). Amerikanerna vann varje större strid i kriget, mest tack vare överlägsna artilleri och officerare. I september 1847 fångade amerikanska general Winfield Scott Mexico City: detta var det sista halmen för mexikanerna, som äntligen satte sig ner för att förhandla. Kriget var katastrofalt för Mexiko, eftersom det tvingades underskriva nästan hälften av dess nationella territorium, inklusive Kalifornien, New Mexico, Nevada, Utah och delar av flera andra nuvarande USA-stater.
Amerikanska presidenten James K. Polk hade för avsikt att invadera och hålla de territorier han ville, så han skickade general Stephen Kearny västerut från Fort Leavenworth med 1 700 män för att invadera och hålla New Mexico och Kalifornien. Kearny fångade Santa Fe och delade sedan ut sina styrkor och skickade en stor kontingent söder under Alexander Doniphan. Doniphan skulle så småningom ta staden Chihuahua.
Under tiden hade kriget redan börjat i Kalifornien. Kapten John C. Frémont hade varit i regionen med 60 män: de organiserade amerikanska nybyggare i Kalifornien för att göra uppror mot de mexikanska myndigheterna där. Han hade stöd från några amerikanska marinfartyg i området. Kampen mellan dessa män och mexikanerna gick fram och tillbaka i några månader tills Kearny anlände med det som var kvar av hans armé. Även om han var nere på färre än 200 män gjorde Kearny skillnaden: I januari 1847 var det mexikanska nordväst i amerikanska händer.
Amerikanska general Zachary Taylor var redan i Texas med sin armé och väntade på att fientligheter skulle bryta ut. Det fanns redan en stor mexikansk armé på gränsen också: Taylor dirigerade den två gånger i början av maj 1846 vid slaget vid Palo Alto och slaget vid Resaca de la Palma. Under båda striderna visade överlägsna amerikanska artillerienheter skillnaden.
Förlusterna tvingade mexikanerna att dra sig tillbaka till Monterrey: Taylor följde och tog staden i september 1846. Taylor flyttade till söder och förlovades av en massiv mexikansk armé under kommando av general Santa Anna vid slaget vid Buena Vista den 23 februari , 1847: Taylor segrade ännu en gång.
Amerikanerna hoppades att de hade bevisat sin poäng: Taylors invasion hade gått bra och Kalifornien var redan säkert under kontroll. De skickade sändebud till Mexiko i hopp om att avsluta kriget och vinna det land de ville: Mexiko skulle inte ha något av det. Polk och hans rådgivare beslutade att skicka ännu en armé till Mexiko och general Winfield Scott valdes ut för att leda den.
Den bästa vägen för att komma till Mexico City var att gå genom Atlanten i Veracruz. I mars 1847 började Scott landa sina trupper nära Veracruz. Efter en kort belägring övergav staden. Scott marscherade inåt landet och besegrade Santa Anna vid slaget vid Cerro Gordo 17-18 april längs vägen. Senast i augusti var Scott vid portarna till Mexico City själv. Han besegrade mexikanerna vid Striderna i Contreras och Churubusco den 20 augusti och fick en tåhåll i staden. De båda sidorna gick med på ett kort vapenvapen, under vilken tid hoppades att mexikanerna äntligen skulle förhandla, men Mexiko vägrade fortfarande att underteckna sina territorier i norr.
I september 1847 attackerade Scott återigen och krossade den mexikanska befästningen vid Molino del Rey innan han attackerade Chapultepec-fästningen, som också var den mexikanska militära akademin. Chapultepec bevakade ingången till staden: när den föll kunde amerikanerna ta och hålla Mexico City. General Santa Anna, när han såg att staden hade fallit, drog sig tillbaka med vilka trupper han hade lämnat för att utan framgång försöka klippa de amerikanska försörjningslinjerna nära Puebla. Den stora stridsfasen av kriget var slut.
De mexikanska politikerna och diplomaterna tvingades äntligen förhandla på allvar. De närmaste månaderna träffade de den amerikanska diplomaten Nicholas Trist, som hade beställts av Polk att säkra hela det mexikanska nordväst i alla fredsavtal.
I februari 1848 enades de två sidorna om fördraget om Guadalupe Hidalgo. Mexiko tvingades att underteckna hela Kalifornien, Utah och Nevada samt delar av New Mexico, Arizona, Wyoming och Colorado i utbyte mot $ 15 miljoner dollar och befrielse på cirka 3 miljoner dollar i tidigare ansvar. Rio Grande grundades som gränsen till Texas. Människor som bodde i dessa territorier, inklusive flera indianers stammar, reserverade sina egendomar och rättigheter och skulle få amerikanskt medborgarskap efter ett år. Slutligen skulle framtida oenigheter mellan USA och Mexiko lösas genom medling, inte krigföring.
Även om det ofta förbises i jämförelse med det amerikanska inbördeskriget, som bröt ut cirka 12 år senare, var det mexikansk-amerikanska kriget lika viktigt för amerikansk historia. De enorma territorier som erhållits under kriget utgör en stor andel av dagens USA. Som en extra bonus upptäcktes guld kort därefter i Kalifornien vilket gjorde de nyförvärvade länderna ännu mer värdefulla.
Det mexikansk-amerikanska kriget var på många sätt en föregångare till inbördeskriget. De flesta av de viktiga inbördeskrigsgeneralerna kämpade under det mexikansk-amerikanska kriget, inklusive Robert E. Lee, Ulysses S. Grant, William Tecumseh Sherman, George Meade, George McClellan, Stonewall Jackson och många andra. Spänningen mellan slavstaterna i södra USA och de fria staterna i norr förvärrades genom tillägget av så mycket nytt territorium: detta påskyndade början av inbördeskriget.
Det mexikansk-amerikanska kriget gjorde rykte om framtida amerikanska presidenter. Ulysses S. Grant, Zachary Taylor och Franklin Pierce kämpade alla i kriget, och James Buchanan var Polks statssekreterare under kriget. En kongressledare vid namn Abraham Lincoln gav sig ett namn i Washington genom att stämma emot kriget. Jefferson Davis, som skulle bli president för de konfedererade staterna i Amerika, utmärkte sig också under kriget.
Om kriget var en bonanza för Amerikas förenta stater, var det en katastrof för Mexiko. Om Texas ingår, förlorade Mexiko mer än hälften av sitt nationella territorium till USA mellan 1836 och 1848. Efter det blodiga kriget var Mexiko i ruiner fysiskt, ekonomiskt, politiskt och socialt. Många bondegrupper utnyttjade krigets kaos för att leda uppror över hela landet: det värsta var i Yucatan, där hundratusentals människor dödades.