Mexiko var ursprungligen platsen för olika amerikanska civilisationer som mayas och aztekerna. Landet invaderades senare av Spanien 1519 vilket ledde till en långvarig kolonialperiod som skulle pågå fram till 1800-talet då landet slutligen fick sitt oberoende i slutet av självständighetskriget.
Konflikten framkallades när USA annekterade Texas och den mexikanska regeringen vägrade att erkänna avskiljningen av Texas, som var föregångaren till annekteringen. Kriget, som började 1846 och varade i två år, avgjordes via fördraget om Guadalupe Hidalgo som ledde till att Mexiko gav upp ännu mer av sitt land till USA, inklusive Kalifornien. Mexiko överförde ytterligare några av sina territorier (södra Arizona och New Mexico) till USA via Gadsden-inköpet 1854.
Under sju år slutade revolutionen 1910 regeringen för diktatorpresidenten Porfirio Diaz. Kriget utbröt sig när den amerikanska stöttade Diaz utropades till vinnaren av valet 1910 trots masspopulärt stöd för hans rival i valet Francisco Madero. Efter kriget splittrade de olika grupperna som utgjorde de revolutionära krafterna när de förlorade det enande målet att slå Diaz - vilket ledde till ett inbördeskrig. USA grep in i konflikten inklusive den amerikanska ambassadörens engagemang i planeringen av statskuppet 1913 som störtade Madero.
En viktig frågeställning mellan båda länderna är invandringen från Mexiko till USA. 11 september-attackerna ökade rädsla för att terrorister korsade över från Mexiko, vilket ledde till en skärpning av invandringsbegränsningarna, inklusive en amerikansk senatsedel, som kraftigt kritiserades i Mexiko, som stöder konstruktion av ett staket längs den mexikansk-amerikanska gränsen.
NAFTA ledde till avskaffande av tullar och andra handelshinder mellan Mexiko och USA och fungerar som en multilateral plattform för samarbete mellan båda länderna. Avtalet ökade handelsvolymen och samarbetet i båda länderna. NAFTA har attackerats av mexikanska och amerikanska bönder och den politiska vänstern som hävdar att det skadar intresset för lokala småbönder i både USA och Mexiko.
I latinamerikansk politik har Mexiko fungerat som en motvikt till den nya populistiska vänsterns politik som kännetecknas av Venezuela och Bolivia. Detta ledde till anklagelser från vissa i Latinamerika om att Mexiko blint följer amerikanska kommandon. De största meningsskiljaktigheterna mellan det vänstra och nuvarande mexikanska ledarskapet är huruvida man ska utvidga amerikanledda handelsregimer, som har varit Mexikos traditionella strategi, kontra en mer regional inställning som gynnar Latinamerikanskt samarbete och empowerment.