I juni 1940, när andra världskriget slogs i Frankrike, snabbade operationerna i Medelhavet. Området var avgörande för Storbritannien, som behövde behålla tillgången till Suezkanalen för att förbli i nära kontakt med resten av sitt imperium. Efter Italiens krigsförklaring mot Storbritannien och Frankrike grep italienska trupper snabbt British Somaliland på Afrikas horn och belägrade ön Malta. De inledde också en serie undersökningsattacker från Libyen till det brittiska Egypten.
Det fallet gick de brittiska styrkorna på offensiven mot italienarna. Den 12 november 1940, flygplan som flyger från HMS Lysande slog den italienska flottbasen i Taranto, sjönk ett slagskepp och skadade två andra. Under attacken förlorade briterna bara två flygplan. I Nordafrika inledde general Archibald Wavell i december en stor attack, Operation Compass, som drev italienarna ut ur Egypten och tog över 100 000 fångar. Följande månad skickade Wavell trupper söderut och rensade italienarna från Afrikas horn.
Bekymrad av den italienska ledaren Benito Mussolinis brist på framsteg i Afrika och på Balkan godkände Adolf Hitler tyska trupper att komma in i regionen för att hjälpa sin allierade i februari 1941. Trots en marinseger över italienarna vid slaget vid Kap Matapan (27-29 mars) 1941) försvagades den brittiska positionen i regionen. Med brittiska trupper som skickades norrut från Afrika för att hjälpa Grekland, kunde Wavell inte stoppa en ny tysk offensiv i Nordafrika och drevs tillbaka från Libyen av general Erwin Rommel. I slutet av maj hade både Grekland och Kreta fallit till tyska styrkor.
Den 15 juni försökte Wavell att återfå fart i Nordafrika och startade Operation Battleaxe. Operationen var utformad för att driva de tyska Afrika Korps från östra Kyrenaika och befria de belägrade brittiska trupperna vid Tobruk. Operationen var ett totalt misslyckande då Wavells attacker bröts på det tyska försvaret. Beredd av Wavells brist på framgång avlägger premiärminister Winston Churchill honom och tilldelade general Claude Auchinleck att befalla regionen. I slutet av november påbörjade Auchinleck Operation Crusader som kunde bryta Rommels linjer och pressade tyskarna tillbaka till El Agheila, vilket tillät att Tobruk skulle befrias.
Liksom under första världskriget inledde Tyskland ett maritimt krig mot Storbritannien med hjälp av U-båtar (ubåtar) strax efter att fientligheter började 1939. Efter sjöfarten av fodret Athenia den 3 september 1939 implementerade Royal Navy ett konvoysystem för handelsfartyg. Situationen förvärrades i mitten av 1940, med överlämnandet av Frankrike. U-båtarna körde från den franska kusten och kunde kryssa vidare in i Atlanten, medan Royal Navy sträcktes tunt på grund av att försvara sitt hemvatten medan de också kämpade i Medelhavet. U-båtar började arbeta i grupper kända som "vargpaket" och började tillföra stora brott på brittiska konvojer.
För att underlätta belastningen på Royal Navy, slutade Winston Churchill Destroyers for Bases-avtalet med U.S. President Franklin Roosevelt i september 1940. I utbyte mot femtio gamla förstörare tillhandahöll Churchill U.S.A niotio-nio-åriga hyresavtal på militära baser i brittiska territorier. Detta arrangemang kompletterades ytterligare av Lend-Lease-programmet följande mars. Under Lend-Lease tillhandahöll USA stora mängder militär utrustning och förnödenheter till de allierade. I maj 1941 lyserades brittiska förmögenheter med fångandet av en tysk Gåta kodningsmaskin. Detta gjorde det möjligt för briterna att bryta de tyska sjökoderna som gjorde det möjligt för dem att styra konvojer runt vargpaketen. Senare samma månad gjorde Royal Navy en seger när den sjönk det tyska slagskeppet Bismarck efter en långvarig jakt.
USA gick in i andra världskriget den 7 december 1941, då japanerna attackerade den amerikanska flottbasen vid Pearl Harbor, Hawaii. Fyra dagar senare följde Nazi-Tyskland efter och förklarade krig mot USA. I slutet av december träffades amerikanska och brittiska ledare i Washington D.C. vid Arcadia-konferensen för att diskutera den övergripande strategin för att besegra axeln. Man enades om att de allierades första fokus skulle vara Tysklands nederlag eftersom nazisterna utgör det största hotet mot Storbritannien och Sovjetunionen. Medan de allierade styrkorna var engagerade i Europa skulle en hålla åtgärd genomföras mot japanerna.
Med den amerikanska inträdet i kriget fick de tyska U-båtarna en mängd nya mål. Under det första halvan av 1942, när amerikanerna långsamt antog försiktighetsåtgärder mot ubåtar och konvojer, tyckte de tyska skepparna om en "lycklig tid" som såg dem sjunka 609 handelsfartyg till en kostnad av endast 22 U-båtar. Under nästa och hälften nästa år utvecklade båda sidor ny teknik i försök att få en fördel över sin motståndare.
Tidvattnet började vända till allierades fördel våren 1943, med höjdpunkten i maj. Känd som "Black May" av tyskarna, och månaden såg de allierade sjunka 25 procent av U-båtflottan, medan de drabbades mycket minskade handelsförluster förluster. Med hjälp av förbättrade anti-ubåt taktik och vapen, tillsammans med långväga flygplan och massproducerade Liberty-lastfartyg, kunde de allierade vinna slaget vid Atlanten och säkerställa att män och förnödenheter fortsatte att nå Storbritannien.
Med den japanska krigsförklaringen mot Storbritannien i december 1941 tvingades Auchinleck att överföra några av sina styrkor öster för att försvara Burma och Indien. Med utnyttjande av Auchinlecks svaghet inledde Rommel en massiv offensiv som överskred den brittiska positionen i västra öknen och pressade djupt in i Egypten tills den stoppades vid El Alamein.
Upprörd av Auchinlecks nederlag avskedade Churchill honom till förmån för general Sir Harold Alexander. Alexander tog ledningen och gav kontroll över sina markstyrkor till generallöjtnant Bernard Montgomery. För att återfå det förlorade territoriet öppnade Montgomery det andra slaget vid El Alamein den 23 oktober 1942. För att attackera de tyska linjerna kunde Montgomery 8: e armé äntligen bryta igenom efter tolv dagars strider. Striden kostade Rommel nästan hela hans rustning och tvingade honom att dra sig tillbaka mot Tunisien.
Den 8 november 1942, fem dagar efter Montgomery seger i Egypten, stormade amerikanska styrkor i land i Marocko och Algeriet som en del av Operation Torch. Medan amerikanska befälhavare hade gynnat ett direkt angrepp på fastlands-Europa föreslog briterna en attack mot Nordafrika som ett sätt att minska pressen på sovjeterna. När de rörde sig genom minimal motstånd av de franska styrkorna från Vichy befäst de amerikanska trupperna sin position och började österut för att attackera Rommels bakre del. Kämpar på två fronter, antog Rommel en defensiv position i Tunisien.
Amerikanska styrkor mötte först tyskarna vid slaget vid Kasserine Pass (19-25 februari 1943) där generalmajor Lloyd Fredendall's II Corps dirigerades. Efter nederlaget inledde amerikanska styrkor enorma förändringar som inkluderade omorganisering av enheter och kommandoförändringar. Den mest anmärkningsvärda av dessa var generallöjtnant George S. Patton som ersatte Fredendall.