Louisiana-köpet var en av de största markaffärerna i historien. År 1803 betalade USA cirka 15 miljoner dollar till Frankrike för mer än 800 000 kvadrat miles mark. Denna landavtal var utan tvekan den största uppnåendet av Thomas Jeffersons ordförandeskap, men det utgjorde också ett stort filosofiskt problem för Jefferson.
Thomas Jefferson var starkt anti-federalist. Även om han deltog i skrivandet av självständighetsförklaringen författade han inte konstitutionen. Istället var konstitutionen huvudsakligen skriven av federalister som James Madison. Jefferson talade mot en stark federal regering och förespråkade istället staternas rättigheter. Han fruktade tyranni av något slag och erkände bara behovet av en stark, central regering när det gäller utrikesfrågor. Han var orolig över att konstitutionen inte gällde de friheter som skyddades av rättighetsförklaringen och inte krävde begränsningar för presidenten.
Jeffersons filosofi om centralregeringens roll ses tydligast när han undersöker hans oenighet med Alexander Hamilton om skapandet av en nationell bank. Hamilton var en ständig anhängare av en stark centralregering. En nationell bank nämndes inte uttryckligen i konstitutionen, men Hamilton trodde att den elastiska klausulen (U.S. konst. Art. I, § 8, kl. 18) gav regeringen makten att skapa ett sådant organ. Jefferson var helt oenig. Han ansåg att alla befogenheter som gavs den nationella regeringen räknades upp eller uttrycktes. Om de inte uttryckligen nämndes i konstitutionen, var de reserverade till staterna.
När han slutförde Louisiana-inköpet var Jefferson tvungen att lägga sina principer åt sidan eftersom denna typ av transaktion inte uttryckligen nämndes i konstitutionen. Hade han väntat på en konstitutionell ändring, kunde emellertid affären ha fallit igenom. Med stöd av det amerikanska folket beslutade Jefferson att gå igenom köpet.
Jefferson behövde röra sig snabbt när han upptäckte att Spanien hade undertecknat ett hemligt fördrag med Frankrike 1801 som cede Louisiana till Frankrike. Frankrike utgick plötsligt ett potentiellt hot mot Amerika. Rädslan var att om Amerika inte köpte New Orleans från Frankrike kan det leda till krig.
Ägarbytet från Spanien till Frankrike resulterade i stängningen av hamnens lager till amerikaner, och det var fruktat att Frankrike skulle flytta för att helt avbryta USA: s tillgång till hamnen. Jefferson skickade sändebud till Frankrike för att försöka säkra köpet av New Orleans. Istället återvände de med ett avtal om att köpa hela Louisiana-territoriet eftersom Napoleon behövde pengar för det kommande kriget mot England.
I och med köpet av detta nya territorium fördubblades Americas landområde nästan. Emellertid definierades inte de exakta södra och västra gränserna i köpet. Amerika måste arbeta med Spanien för att förhandla fram de specifika detaljerna om dessa gränser.
När Meriwether Lewis och William Clark ledde en liten expeditionsgrupp som heter Corps of Discovery in i territoriet, var detta bara början på USA: s fascination för att utforska Västern. Oavsett om Amerika hade ett "Manifest Destiny" att spänna från "hav till hav", som ofta var det samlade ropet från början till mitten av 1800-talet, kan dess önskan att kontrollera detta territorium inte förnekas.