Efter hans berömda upptäcktsresa från 1492 fick Christopher Columbus i uppdrag att återvända en andra gång, vilket han gjorde med en storskalig koloniseringsinsats som avgick från Spanien 1493. Även om den andra resan hade många problem ansågs den vara framgångsrik eftersom en bosättning grundades: det skulle så småningom bli Santo Domingo, huvudstad i dagens Dominikanska republik. Columbus tjänade som guvernör under sin vistelse på öarna. Bosättningen behövde dock leveranser, så Columbus återvände till Spanien 1496.
Columbus rapporterade till kronan när han återvände från den nya världen. Han blev bestört över att få veta att hans beskyddare, Ferdinand och Isabella, inte skulle tillåta att slavar tas i de nyligen upptäckta länderna. Eftersom han hade hittat lite guld eller dyrbara varor att handla med, hade han räknat med att sälja inhemska slavar för att göra hans resor lukrativa. Kungen och drottningen av Spanien tillät Columbus att organisera en tredje resa till den nya världen med målet att återuppfylla kolonisterna och fortsätta sökandet efter en ny handelsväg till Orienten.
Vid avgången från Spanien i maj 1498 delade Columbus sin flotta på sex fartyg: tre skulle omedelbart göra för Hispaniola för att få desperat behövda förnödenheter, medan de tre andra skulle sträva efter punkter söder om det redan utforskade Karibien för att söka mer land och kanske till och med vägen till Orienten som Columbus fortfarande trodde vara där. Columbus själv kapten de sistnämnda fartygen, var i hjärtat en utforskare och inte en guvernör.
Columbus olycka på den tredje resan började nästan omedelbart. Efter att ha gjort långsam framsteg från Spanien, träffade hans flotta doldrums, som är en lugn, het havsträcka med liten eller ingen vind. Columbus och hans män tillbringade flera dagar på att kämpa värme och törst utan vind för att driva sina fartyg. Efter ett tag kom vinden tillbaka och de kunde fortsätta. Columbus vred sig norrut, eftersom fartygen låg på vatten och han ville leverera i det välkända Karibien. Den 31 juli såg de en ö som Columbus kallade Trinidad. De kunde leverera där igen och fortsätta utforska.
Under de första två veckorna i augusti 1498 utforskade Columbus och hans lilla flotta Gulf of Paria, som skiljer Trinidad från Sydamerikas fastland. I samband med undersökningen upptäckte de ön Margarita samt flera mindre öar. De upptäckte också munen av floden Orinoco. En sådan mäktig sötvattensflod kunde bara hittas på en kontinent, inte en ö, och den alltmer religiösa Columbus drog slutsatsen att han hade hittat platsen för Edens trädgård. Columbus blev sjuk omkring denna tid och beordrade flottan att åka till Hispaniola, som de nådde den 19 augusti.
Under de ungefär två åren sedan Columbus var borta hade bosättningen på Hispaniola sett några tuffa tider. Förnödenheterna och temprarna var korta och den enorma rikedom som Columbus hade lovat nybyggare medan de arrangerade den andra resan hade inte dykt upp. Columbus hade varit en fattig guvernör under sin korta mandatperiod (1494-1496) och kolonisterna var inte nöjda med att se honom. Nybyggarna klagade bittert och Columbus var tvungen att hänga några av dem för att stabilisera situationen. När han insåg att han behövde hjälp med att styra de orubbliga och hungriga nybyggarna skickade Columbus till Spanien för hjälp. Det var också här där Antonio de Montesinos kommer ihåg att ha gett en lidande och imponerande predikan.
Som svar på rykten om stridighet och dåligt styre från Columbus och hans bröder skickade den spanska kronan Francisco de Bobadilla till Hispaniola 1500. Bobadilla var en adelsman och riddare av Calatrava-ordningen och han fick breda makter av spanska krona, ersätter dem från Colombus. Kronan behövdes för att töja den oförutsägbara colombusen och hans bröder, som förutom att vara tyranniska guvernörer också misstänktes för felaktig insamling av rikedom. 2005 hittades ett dokument i de spanska arkiven: det innehåller första hand berättelser om missbruk av Columbus och hans bröder.
Bobadilla anlände i augusti 1500, med 500 män och en handfull inhemska slavar som Columbus hade fört med sig till Spanien på en tidigare resa: de skulle befrias genom kungligt dekret. Bobadilla tyckte att situationen var så dålig som han hade hört. Columbus och Bobadilla kolliderade: eftersom det fanns lite kärlek till Columbus bland nybyggarna, kunde Bobadilla klappa honom och hans bröder i kedjor och kasta dem i ett fängelsehål. I oktober 1500 skickades de tre Columbus-bröderna tillbaka till Spanien, fortfarande i bojor. Från att fastna i doldrums till att skickas tillbaka till Spanien som fånge var Columbus tredje resa ett fiasko.
Tillbaka i Spanien kunde Columbus tala ut ur problem: han och hans bröder befriades efter att ha tillbringat några veckor i fängelse.
Efter den första resan hade Columbus fått en serie viktiga titlar och eftergifter. Han utnämndes till guvernör och Viceroy i de nyligen upptäckta länderna och fick titeln Admiral, som skulle gå över till hans arvingar. År 1500 började den spanska kronan ångra detta beslut, eftersom Columbus hade visat sig vara en mycket dålig guvernör och de länder som han upptäckte hade potentialen att vara extremt lukrativa. Om villkoren för hans ursprungliga kontrakt uppfylldes skulle Columbus-familjen så småningom sippra av en hel del rikedom från kronan.
Även om han befriades från fängelset och de flesta av sina länder och rikedom återställdes, gav denna incident kronan den ursäkt som de behövde för att strippa Columbus av några av de dyra eftergifter som de ursprungligen hade gått med på. Borta var positionerna som guvernör och Viceroy och vinsterna minskade också. Columbus barn kämpade senare för de privilegier som tilldelades Columbus med blandad framgång, och laglig krångling mellan den spanska kronan och Columbus-familjen över dessa rättigheter skulle fortsätta under en tid. Columbus son Diego skulle så småningom tjäna en tid som guvernör i Hispaniola på grund av villkoren i dessa avtal.
Katastrofen som var den tredje resan avslutades i huvudsak Columbus-eran i den nya världen. Medan andra upptäcktsresande, som Amerigo Vespucci, trodde att Columbus hade hittat tidigare okända länder, höll han envist fast vid påståendet att han hade hittat den östra kanten av Asien och att han snart skulle hitta marknaderna i Indien, Kina och Japan. Även om många vid domstolen trodde att Columbus var arg, kunde han sätta ihop en fjärde resa, som om något var en större katastrof än den tredje.
Columbus och hans familjs fall i den nya världen skapade ett maktvakuum, och kungen och drottningen av Spanien fyllde det snabbt med Nicolás de Ovando, en spansk adelsman som utsågs till guvernör. Ovando var en grym, men effektiv guvernör som hänsynslöst utplånade infödda bosättningar och fortsatte utforskningen av den nya världen, och skapade scenen för erövringens ålder.